Trabalho de pesquisa - o DNA mitocondrial
Indrodução
Mutações no DNA mitocondrial:
As mitocôndrias são pequenas estruturas são dentro das células responsáveis pela produção de energia e representam cerca de 1 a 2% do DNA nuclear. Cada célula contém centenas de mitocôndrias, localizadas no citoplasma. Embora a maioria do DNA esteja em cromossomas dentro do núcleo, as mitocôndrias possuem o seu próprio DNA, o mtDNA. O DNA mitocondrial codifica 37 genes, todos essenciais para a função mitocondrial: 13 desses genes são responsáveis produção de ATP; e os restantes pela produção de tRNA e de rRNa.
As doenças mitocondriais, ou distúrbios da fosforilação oxidativa mitocondrial, podem ser provenientes de anormalidades (deleções, duplicações e mutações) do DNA mitocondrial ou do DNA nuclear. Tecidos com alta produção energética, como é o caso dos músculos, do coração e do cérebro, apresentam um risco particularmente elevado de apresentar distúrbios decorrentes destas anormalidades. (p. ex., músculo, coração e cérebro) apresentam risco particular de disfunção decorrente de anormalidades mitocondriais.
As anormalidades específicas no DNA mitocondrial resultam na manifestação de doenças como o Síndrome de Pearson, o Síndrome de Kearns-Sayre e a neuropatia ótica hereditária de Leber.
Como a maioria das mitocôndrias são herdadas do citoplasma do óvulo, assim o DNA mitocondrial é apenas proveniente da mãe. Assim, todos os filhos descendentes de uma mulher afetada apresentam risco de herdar a anormalidade, no entanto, nenhum descendente de um homem afetado apresenta o risco. A variabilidade das manifestações clínicas deve-se a misturas variáveis de mutações herdadas e genomas mitocondriais normais no interior das células e dos tecidos, o que por vezes torna o diagnóstico extremamente difícil.
O DNA mitocondrial também é propício a mutações somáticas. Uma mutação somática pode originar um conjunto de células mutantes idênticas entre si, que se distinguem facilmente das restantes células do indivíduo. Neste caso, a mutação pode afetar a vida do indivíduo, mas não afeta a sua descendência uma vez que não é transmissível, exceto em casos de reprodução assexuada. Pelo contrário, como já foi referido anteriormente, uma alteração ao nível das células da linha germinativa é transmissível aos descendentes, pois está presente em todas as suas células. Uma acumulação de mutações somáticas no DNA mitocondrial está associado a algumas formas de cancro e a um risco aumentado de certas doenças relacionadas com a idade, como é o caso da doença de Alzheimer e de Parkinson.
Desenvolvimento
Síndrome de Kearns-Sayre
· Definição e sintomas
A síndrome de Kearns-Sayre é uma doença que afeta várias partes do corpo, atingido especialmente os olhos. Esta condição mostra os seus primeiros sintomas nos doentes antes dos 20 anos de idade.
Esta doença provoca a ptose palpebral, que consiste na paralisação e fraqueza das pálpebras superiores, dificultando o movimento dos olhos. Além disso, os doentes também manifestam retinopatia pigmentar, provocado pela degradação da retina, o que pode causar a perda parcial ou total da visão.
Os sintomas desta síndrome são variados e variam de doente para doente, destacando-se a anormalidade na condução cardíaca, problemas de coordenação e equilíbrio ou níveis demasiado elevados de proteínas no fluido cérebroespinal (ou cefalorraquidiano). Além disso, os doentes podem ainda sofrer de fraqueza nos músculos dos membros superiores e inferiores, problemas renais, surdez deterioração de capacidades cognitivas (demência).
A síndrome de Kearns-Sayre afeta cerca de 1 a 3 pessoas em cada 100 000.
· Causas:
Esta condição é provocada por defeitos na mitocôndria, mais propriamente no DNA mitocondrial. O DNA mitocondrial dos portadores da síndrome tem uma falta de 1000 a 10 000 pares de nucleótidos. Esta supressão provoca a perda de genes necessários à formação de proteínas mitocondriais, bem como dificuldades na realização da fosforilação oxidativa. Os impactos nos sintomas da doença ainda estão a ser investigados, mas acredita-se que sejam provocados pela falta de energia celular, proveniente da fraca fosforilação oxidativa, que é afetada independentemente dos pares de nucleótidos suprimidos.
· Descoberta:
A síndrome de Kearns-Sayre foi inicialmente descrita em 1958 por Thomas Kearns e George Sayre, que relataram dois casos de pacientes jovens portadores da síndrome, que revelavam os sintomas e os efeitos da mesma. No entanto, só em 1965, Kearns publicou um artigo descritivo de 9 casos desta condição, passando nesse ano a ser classificada como uma síndrome.
· Hereditariedade:
Em casos regulares, esta síndrome não é, de facto, hereditária, sendo provocada exclusivamente por danos a nível mitocondrial após a conceção. No entanto, em casos raros, esta doença pode provir do DNA mitocondrial da mãe apenas (visto que o espermatozoide não contribui para a formação de mitocôndrias), podendo afetar tanto homens como mulheres. No entanto, futuramente, apenas a mulher poderá transmitir esta doença aos descendentes, ainda que seja um caso realmente raro.
· Diagnóstico e tratamento:
O diagnóstico clínico desta doença inclui a observação direta de sintomas físicos em pacientes com idades inferiores a 20 anos, que revelem ptose palpebral e retinopatia pigmentar, bem como a medição de níveis proteicos no fluido cefalorraquidiano, que, caso apresente valores acima de 100 mg/dl, pode remeter para esta síndrome.
Noutros casos, é possível identificar esta doença através do estudo do material genético, ou quando os pacientes desenvolvem outras doenças derivadas de supressões do DNA mitocondrial, como é o caso da síndrome de Pearson, uma condição rara que causa problemas na medula óssea e na atividade pancreática exócrina.
Não existe efetivamente uma cura para esta síndrome, sendo o tratamento realizado exclusivamente de suporte. Entre várias especialidades médicas envolvidas, destaca-se o seguimento regular dos pacientes por um cardiologista, de modo a evitar complicações derivadas de problemas na condução cardíaca, sendo por vezes aconselhada a instalação de um pacemaker. Para as complicações na audição, muitos pacientes acabam por utilizar aparelhos auditivos, visto que a surdez vem a agravar-se com a idade. A nível da visão, é possível realizar cirurgias ao nível da retina, no entanto são desaconselhadas pelo seu elevado risco, podendo levar a outra complicações oculares.
· Relato de Caso:
Em 2003, uma criança de 5 anos foi diagnosticada com a síndrome de Kearns-Sayre, depois de recorrer a um médico oftalmologista, que identificou degeneração pigmentar da retina. Mais tarde, em 2010, foi identificado no paciente o bloqueio atrioventricular, ou seja, complicações na condução do impulso cardíaco, importante no diagnóstico da síndrome. Além disso, a criança realizou várias audiometrias, aos 5, 7, 11 e 14 anos, identificando-se um agravamento progressivo da perda auditiva, sendo necessário o uso de aparelho auditivo. Este caso mostra o desenvolvimento progressivo da síndrome, em diversos órgãos do corpo, mostrando também a importância do acompanhamento otorrinolaringológico, visto que a parte auditiva é, geralmente, afetada progressivamente ao longo da vida do doente.
Conclusão:
As mitocôndrias são organelos essenciais na respiração celular, bem como na produção de energia necessária à atividade do organismo. Assim, mutações no DNA destas estruturas, nomeadamente supressão de nucleótidos, provocam anormalidades no material genético do ser humano, levando a doenças como a Síndrome de Kearns-Sayre.
Como foi possível observar, esta síndrome afeta progressivamente vários órgãos e partes do corpo humano, trazendo complicações a nível ocular, auditivo e até cardíaco. Pelas várias implicações desta síndrome no organismo, é essencial o acompanhamento regular do paciente por parte de diferentes áreas de especialização médicas, de modo a trazer a melhor qualidade de vida ao doente, visto que não há cura para esta condição.
Assim, é possível evidenciar a importância das mitocôndrias na atividade celular, trazendo implicações a todo o organismo. Somos assim dependentes destes pequenos organelos para conseguirmos ter um material genético regular e uma vida saudável.
Bibliografia:
Trabalho realizado por: Carolina Calado 12ºA
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